MERCK MANUAL MEDISCH HANDBOEK
Tips voor betere resultaten
ABCDEFGHI
JKLMNOPQR
STUVWXYZ

Sectie

Hoofdstuk

Onderwerp

Genafwijkingen

Afwijkingen in één of meerdere genen, vooral in recessieve genen, komen vrij vaak voor. Ieder mens is drager van gemiddeld zes tot acht afwijkende recessieve genen. Deze genen veroorzaken echter alleen een afwijking in de celfuncties als er twee gelijksoortige recessieve genen aanwezig zijn. In het algemeen is de kans dat iemand twee gelijksoortige afwijkende recessieve genen heeft zeer klein. Bij kinderen van ouders die nauw verwant zijn, is deze kans echter groter. De kans is ook hoger binnen besloten gemeenschappen waarvan de leden niet buiten de groep trouwen.

Een afwijkend gen kan overgeërfd zijn of spontaan ontstaan als gevolg van een mutatie (een plotselinge verandering in een gen, soms met een bekende, maar vaker zonder bekende oorzaak). Afhankelijk van het feit of de mutatie wel of geen invloed op de voortplantingscellen heeft, kan de mutatie aan de volgende generaties worden doorgegeven of vanzelf verdwijnen wanneer de drager overlijdt.

Of een bepaald gen al dan niet ‘afwijkend' is, kan een kwestie van interpretatie zijn. Zo veroorzaakt het sikkelcelgen een ziekte (sikkelcelanemie) maar biedt het gen ook bescherming tegen malaria. Dit ‘afwijkende' gen kan in bepaalde delen van de wereld dan ook een aanzienlijk voordeel bieden.

illustrative-material.table-short 1

VOORBEELDEN VAN GENETISCHE STOORNISSEN/AANDOENINGEN

gen

dominant

recessief

niet- X‑gebonden

syndroom van Marfan

cystische fibrose (taaislijmziekte)

ziekte van Huntington

X-gebonden

familiaire rachitis

roodgroenkleurenblindheid

hereditaire nefritis

hemofilie

Genexpressie

De gevolgen van een monogene (door een enkel gen veroorzaakte) afwijking zijn afhankelijk van de vraag of het gen dominant of recessief is. Voor de expressie van een dominant gen is slechts één kopie van het gen nodig, maar voor de expressie van een recessief gen moet het in tweevoud aanwezig zijn. Bij sommige genen, dominant of recessief, is er sprake van gedeeltelijke penetrantie: ook als ze wel aanwezig zijn, veroorzaken ze niet altijd een verandering of slechts een gedeeltelijke verandering. Ten slotte geldt dat bij mannen alle genen op het X-chromosoom (X-gebonden) tot expressie komen. Bij vrouwen komen normaal gesproken uitsluitend de dominante genen tot expressie (tenzij een recessief gen in tweevoud aanwezig is). Soms wordt bij de X-inactivatie echter telkens hetzelfde X-chromosoom inactief gemaakt. In dat geval kan een recessief gen op het andere X-chromosoom wel degelijk ook tot uitdrukking komen in het fenotype.

Aangezien elk gen de productie van ten minste één bepaald eiwit aanstuurt, produceert een afwijkend gen ook ten minste één afwijkend eiwit of een afwijkende hoeveelheid eiwit, wat kan leiden tot een afwijkende celfunctie en uiteindelijk tot afwijkingen in uiterlijk of functioneren van het lichaam.

Het effect (eigenschap) dat voortkomt uit een afwijkend dominant gen kan een misvorming, een ziekte of een verhoogd risico van bepaalde ziekten zijn.

De volgende principes zijn in het algemeen van toepassing op eigenschappen die door een dominant niet-X-gebonden gen worden bepaald:

  • Mensen met de betreffende eigenschap hebben minstens één ouder met deze eigenschap, tenzij deze door een nieuwe mutatie wordt veroorzaakt.
  • Afwijkende genetische eigenschappen worden vaak veroorzaakt door nieuwe genetische mutaties en niet zozeer door overerving van de ouders.
  • Wanneer één ouder een afwijkende eigenschap heeft en de andere ouder niet, heeft elk kind 50% kans om deze eigenschap te erven. Als de ouder met de afwijkende eigenschap het afwijkende gen echter in tweevoud bezit, wat zelden voorkomt, zullen alle kinderen de afwijkende eigenschap vertonen.
  • Mensen die de afwijkende eigenschap niet hebben, ook al bezitten broers en zussen deze wel, zijn geen drager van het gen en kunnen de eigenschap niet aan hun kinderen doorgeven.
  • Mannen en vrouwen hebben een even grote kans op de afwijking.
  • De afwijking kan zich in elke generatie voordoen. Dit is gewoonlijk ook het geval.

Dominante genen die ernstige ziekten veroorzaken, zijn zeldzaam. Dergelijke genen verdwijnen meestal vanzelf, aangezien bezitters van dergelijke genen vaak te ziek zijn om kinderen te krijgen. Er bestaan echter enkele uitzonderingen, zoals de ziekte van Huntington, die leidt tot ernstige verslechtering van de hersenfunctie en meestal pas na het 35e levensjaar begint. Tegen de tijd dat de symptomen zich openbaren, heeft de drager wellicht al kinderen gekregen.

illustrative-material.figure-short 2

Overerving van afwijkende recessieve genen

Overerving van afwijkende recessieve genen

Sommige ziekten zijn het gevolg van een afwijkend recessief gen. Om aan de ziekte te lijden moet een persoon hiervoor twee genen hebben geërfd, één van elke ouder. Als beide ouders één afwijkend en één normaal gen bezitten, lijden ze niet aan de ziekte, maar kunnen ze het afwijkende gen wel doorgeven aan hun kinderen. Elk kind heeft 25% kans om twee afwijkende genen te erven (en dus ook de aandoening), een kans van 25% om twee normale genen te erven en 50% kans op één normaal gen en één afwijkend gen (en dus net als de ouders drager te worden van de ziekte).

De volgende principes zijn in het algemeen van toepassing op eigenschappen die door een recessief niet-X-gebonden gen worden bepaald:

  • Nagenoeg iedereen die de eigenschap bezit, heeft ouders die beiden het gen hebben, ook al hoeft geen van beiden de eigenschap te vertonen (aangezien het afwijkende gen in tweevoud aanwezig moet zijn om het tot expressie te laten komen).
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat mutaties tot expressie van de eigenschap leiden, aangezien de mutatie dan bij beide ouders moet zijn opgetreden.
  • Wanneer één van de ouders de eigenschap vertoont en de andere ouder wel één recessief gen heeft, maar niet de eigenschap, heeft waarschijnlijk de helft van hun kinderen de eigenschap. De andere kinderen zijn dragers met één recessief gen. Als de ouder die de eigenschap niet vertoont, het afwijkende recessieve gen niet heeft, zal geen van de kinderen de eigenschap hebben. Wel zullen alle kinderen een afwijkend gen erven dat ze aan hun eigen kinderen kunnen doorgeven.
  • Iemand die de afwijkende eigenschap niet vertoont, maar wel broers en zussen met deze eigenschap heeft, is waarschijnlijk drager van één afwijkend gen.
  • Mannen en vrouwen hebben een even grote kans op de afwijking.
  • De afwijking kan zich in elke generatie voordoen, maar dat is gewoonlijk niet het geval, tenzij beide ouders de eigenschap vertonen.

De volgende principes zijn in het algemeen van toepassing op eigenschappen die door een dominant X-gebonden gen worden bepaald:

  • Mannen met een afwijkend X-gebonden gen geven de afwijking door aan al hun dochters, maar niet aan hun zonen. (De zonen van de man met het afwijkende gen erven zijn Y-chromosoom, dat het afwijkende gen niet bevat.)
  • Vrouwen bij wie slechts één afwijkend gen voorkomt, dragen de afwijking over aan gemiddeld de helft van hun kinderen (zonen en dochters).
  • Vrouwen bij wie beide afwijkende genen voorkomen, dragen de afwijking aan al hun kinderen over.
  • Twee keer zoveel vrouwen als mannen krijgen de afwijking, tenzij de afwijking dodelijk is bij mannen.

Net als bij dominante niet-X-gebonden genen veroorzaken dominante X-gebonden genen zelden ernstige aandoeningen. Voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn familiaire hypofosfatemische rachitis (zie Tubulaire en cysteuze nieraandoeningen: Hypofosfatemische rachitis) en het syndroom van Alport (erfelijke nefritis en slechthorendheid) (zie Tubulaire en cysteuze nieraandoeningen: Syndroom van Alport). Vrouwen met erfelijke hypofosfatemische rachitis hebben minder ernstige botproblemen dan mannen met dezelfde aandoening. Vrouwen met de ziekte van Alport hebben meestal geen symptomen en slechts geringe afwijkingen in de nierfunctie. Bij mannen met dezelfde aandoening ontstaat echter al vroeg op volwassen leeftijd nierinsufficiëntie.

De volgende principes zijn in het algemeen van toepassing op eigenschappen die door een recessief X-gebonden gen worden bepaald:

  • De afwijking komt vrijwel uitsluitend bij mannen voor.
  • Alle dochters van een man met een dergelijk gen zijn draagster.
  • Een man met een dergelijk gen draagt de afwijking nooit op zijn zonen over.
  • Draagsters van het gen hebben de eigenschap niet (tenzij bij hen het afwijkende gen op beide X-chromosomen voorkomt), maar dragen het gen over aan de helft van de zonen. Deze zonen hebben de eigenschap dan meestal wel. Geen van hun dochters bezit de eigenschap, maar de helft van hen is draagster.

Een voorbeeld van een veel voorkomende eigenschap van een X-gebonden recessief gen is kleurenblindheid voor rood/groen. Deze afwijking komt voor bij ongeveer 10% van alle mannen, maar vrijwel nooit bij vrouwen. Bij mannen is het gen voor kleurenblindheid afkomstig van een meestal normaal ziende moeder die draagster is van het betreffende gen. Het gen is nooit afkomstig van de vader, die in plaats van een X- een Y-chromosoom levert. Dochters van kleurenblinde vaders zijn zelden kleurenblind, maar zijn altijd draagster van het gen voor kleurenblindheid.

illustrative-material.figure-short 3

Overerving van afwijkende recessieve X-gebonden genen

Overerving van afwijkende recessieve X-gebonden genen

Als een gen X-gebonden is, komt het voor op het X-chromosoom en niet op het Y-chromosoom. Ziekten die het gevolg zijn van een afwijkend recessief X-gebonden gen, komen meestal uitsluitend bij mannen voor. Dit komt doordat mannen slechts één X-chromosoom bezitten. Vrouwen bezitten twee X-chromosomen en ontvangen dus gewoonlijk een normaal gen op het tweede X-chromosoom. Het normale gen is dominant, waardoor vrouwen de ziekte niet krijgen.

Als er op het X-chromosoom van de vader een afwijkend recessief gen ligt en de moeder twee normale genen bezit, ontvangen alle dochters één afwijkend gen en één normaal gen en zijn zij dus draagster. De zonen erven het afwijkende gen niet.

Als de moeder draagster is en de vader het normale gen bezit, heeft elke zoon een kans van 50% om het afwijkende gen van zijn moeder te erven. Elke dochter heeft 50% kans op één afwijkend en één normaal gen (en dus draagster te worden) of op twee normale genen.

Codominante genen en penetrantie

Bij codominante overerving komen beide genen tot expressie. Een voorbeeld hiervan is sikkelcelanemie: als iemand één normaal gen en één afwijkend gen heeft, wordt er zowel normaal als afwijkend hemoglobine (kleurstof in de rode bloedcellen) geproduceerd. Toch is de aandoening minder ernstig (sikkelcel-trait; -aanleg) dan bij twee afwijkende genen (sikkelcelziekte).

Om het nog ingewikkelder te maken: zelfs wanneer een gen dominant of codominant is (of recessief, maar wel aanwezig op beide chromosomen), komt dat gen soms niet tot expressie als gevolg van variabele penetrantie (de mate of frequentie waarmee een gen tot expressie komt). De penetrantie kan per individu verschillen.

Afwijkende mitochondriële genen

Elke cel bevat mitochondriën. Mitochondriën zijn zeer kleine structuren die de cel van energie voorzien. Elk mitochondrion bevat een cirkelvormig chromosoom. Diverse zeldzame ziekten worden veroorzaakt door afwijkende genen die op het chromosoom in een mitochondrion liggen. Een voorbeeld is opticusatrofie van Leber (LHON; erfelijke opticusatrofie), die tot een variabel, maar vaak zeer ernstig verlies van het gezichtsvermogen in beide ogen leidt, meestal tijdens de puberteit of op jongvolwassen leeftijd. Een ander voorbeeld is een syndroom dat door diabetes type 2 en doofheid wordt gekenmerkt.

Bij de bevruchting van een eicel worden uitsluitend de mitochondriën uit de eicel onderdeel van de zich ontwikkelende vrucht. Ziekten, die door afwijkende mitochondriële genen worden veroorzaakt, worden dan ook via de moeder overgedragen. Een vader met afwijkende mitochondriële genen kan dergelijke aandoeningen niet aan zijn kinderen doorgeven.

In tegenstelling tot het DNA uit de celkern verschilt het mitochondriële DNA per lichaamscel door het hele lichaam heen. Zelfs tussen de mitochondriën binnen één cel kunnen verschillen bestaan. Een afwijkend mitochondrion in één bepaalde lichaamscel hoeft dus niet per se een ziekte in een andere cel te veroorzaken. Zelfs wanneer twee mensen dezelfde mitochondriële genafwijking hebben, kan de ziekte zich bij ieder totaal anders manifesteren. Als bij iemand sprake is van (vermoedelijke) mitochondriële genafwijkingen, is de voorspellende waarde van genetisch onderzoek en erfelijkheidsvoorlichting dan ook beperkt.

Genen die kanker veroorzaken

Bepaalde genen zijn deels verantwoordelijk voor de ontwikkeling en vermeerdering van kankercellen. Deze genen kunnen een effect hebben op de kwantiteit of het gedrag van de eiwitten die worden gecodeerd door genen die de groei reguleren en de celdeling beïnvloeden. De twee belangrijkste categorieën zijn de oncogenen en de tumorsuppressorgenen.

Oncogenen zijn afwijkende vormen van de genen die gewoonlijk de celgroei reguleren. Oncogenen zijn meestal inactief. Als ze echter actief worden en cellen tot celdeling aanzetten, ook al behoren deze dat niet te doen, kan er kanker ontstaan. Hoe oncogenen precies worden geactiveerd, is niet helemaal duidelijk, maar tal van factoren kunnen een rol spelen, zoals kankerverwekkende chemische stoffen (bijvoorbeeld in tabaksrook) en infectieuze organismen (bijvoorbeeld bepaalde virussen). Oncogenen kunnen bovendien worden geactiveerd door herschikkingen in de chromosomen, zoals de verplaatsing (translocatie) van een stukje DNA van het ene naar een ander chromosoom (bijvoorbeeld bij chronische myeloïde leukemie).

Tumorsuppressorgenen onderdrukken normaal gesproken de ontwikkeling van kanker door te coderen voor eiwitten die het ontstaan en de groei van kankercellen onderdrukken. Wanneer er mutaties in de tumorsuppressorgenen optreden, kan de normale regulatie van de celcyclus van vermeerdering, groei en celdood stoppen, waardoor afwijkende cellen zich kunnen blijven delen, en zo kanker ontstaat.

Laatste volledige inspectie/herziening februari 2003

Naar boven

Vorige: Introductie

Volgende: Gentechnologie

Illustraties
Tabellen
Disclaimer